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谭验:高通量挑选+人工智能=微生物制药光明前途

2020 年 8 月 24~26 日,热心肠研讨院于线上举办了 GUT2020 系列活动之第二届我国肠道工业大会,特邀 12 位工业大咖出境宣告了在线讲演。此外,咱们还邀请了多位未参与本次线上讲演的工业大咖特别录制视频,共绘肠道工业未来开展。

今日咱们特别收拾并发布不知道君 CEO 谭验的讲演视频及图文实录,以飨读者。

谭验 不知道君生物科技有限公司CEO

在美国麻省理工大学博德研讨所完结博士研讨作业,其研讨范畴包含生物信息学、微生物学和免疫学。2017 年,创立了深圳不知道君生物科技有限公司,旨在通过粪菌移植技能医治、改善或重建患者肠道菌群,完结肠道及其他体系性疾病的缓解或医治。

以下是图文实录:

咱们好。今日十分感谢热心肠供给的这个渠道,来这儿跟咱们做咱们对肠道工业里面的制药职业的一个共享。

我是深圳不知道君生物科技有限公司的联合开创人和 CEO 谭验。今日我想在这儿就使用这个渠道给咱们共享一下,咱们对微生态药物研制的现状和未来的展望。

首要就用几分钟的时刻给咱们共享一下,咱们对这个职业的一个认知。

那么整个的人体肠道微生物或许肠道微生态这个职业,体系性的研讨应该开端于 2007 年的由美国科学家和世界上的科学家建议的人类微生物组方案。那么跟着曩昔的十几年的研讨,咱们人类关于咱们的肠道微生物有了两个认知的晋级。

一个是在科研上或许在科学界,咱们现在把人体的肠道微生物组称作人的第二基因组。咱们现在知道,人是由自身的基因组跟微生物的基因组一起组成的,这两者一起调理着和影响着咱们的健康和疾病。

另一方面,咱们知道,肠道微生物组它的复杂性事实上是远远大于咱们人体。那么从这个视点来讲,科学界现在现已认知到,肠道微生物是一个未被充沛发掘的有着巨大的成药潜力的一个靶点。

第二个是医学界方面的,通过十几年体系性地研讨人类的肠道微生物跟疾病和身体健康的联系,医学界现在把肠道微生物称作被忘记的器官。咱们也知道,肠道现在是咱们认知到的人体最大的免疫器官。

那么现在咱们也知道,整个的肠道微生物事实上是全面地影响着咱们的代谢体系、神经体系、免疫体系,包含近年来十分抢手的肿瘤免疫医治很大程度上也是跟肠道微生物有很大的相关。

另一方面便是咱们讲的肠道微生物制药。从咱们的视点来看,它不是一个药,或许是某一个疾病的一种药。事实上,从整个的办法论和底层的技能前进来讲,咱们以为肠道微生物制药是现在的药物工业的一个晋级。

咱们可以看到,曩昔每一次的药物工业的革新或许是药物工业的呈现,简直都伴跟着一次底层技能的一个打破。那么咱们现在所处在的微生态药物的这个年代,事实上是咱们关于药物工业的一次 MOA,也便是药物效果机制的一次晋级。

咱们知道微生态药物是许多的这个活的微生物的一个组合,那么去了解它的机制,去寻觅这个药物的 biomarker,需求运用到许多的组学技能,包含基因组 、代谢组、血液代谢组、免疫组等等一系列组学的前进。

另一方面去剖析这些组学需求用到人工智能和生物信息的大数据剖析。

因而,咱们以为,咱们所处在的这个新式的微生态药物研制年代,实践上是依据现在的多组学技能、人工智能以及生物信息技能的老练和前进,所催生的一个新的药物研制的状况或许形状。

工业上,在 2012、2013 年左右,许多的公司就现已开端进行布局。

首要咱们看到左面的这个曲线,是一个指数级增加。简直每一次的生物技能的一次大迸发,都会有一个宣告文献的数量呈指数级的增加。咱们可以看到,从 09 年开端到 18 年,整个文献数量呈一个指数级增加,而且这儿面许多的是转化医学的研讨。

那么咱们现在已知的以粪菌移植为根底的微生态医治,现已有大约 200 多项的临床研讨,数据也将连续的宣告出来。

另一方面,从大约 14、15 年左右,世界上大的药企业开端不断的进入到这个范畴。世界前十的药企简直无一例外地,都在跟微生态的创业公司进行深度的协作。

第三个方面,从商场的规划来讲,为什么咱们讲肠道微生态是一个巨大的商场?由于它的适应症是十分的广泛。

依据 BCG 的一项调研,大约在 3 到 5 年的时刻,咱们现在现已在进行临床试验的药物假如推到临床或许推到上市之后,它的整个商场规划将到达五六百亿美金。

另一方面,由于肠道微生物事实上是一个调理性的器官,那么除了对疾病医治之外,它也有很大的保健和健康防备的效果。假如再把大健康的商场总共加上的话,咱们以为未来的 10 到 20 年将发明一个万亿级的巨大的微生态制药和调理的商场。

咱们下面就说一下,微生态药物这个职业的现状。首要是从药物的品种、监管和一些研制办法。

整个的微生物药物现在看起来大约是 4 个大的状况。

榜首便是 FMT,叫 Fecal microbiota transplantation,国内或许中文叫做这个菌群移植 或许粪菌移植。这个是从健康的供体的粪便里面尽或许的提取许多的活菌和全菌的办法来进行医治。

那么咱们刚刚也说到,大约世界上现已有 200 多个临床研讨在进行。另一方面,便是说在曩昔的十年傍边,FMT 现已进行了大约 10 万例人次的一个医治。那么它是有着广泛的临床实践的根底,而且安全性现已得到了全体的一个认可。

现在整个的开展或许曩昔 5 年的开展,逐步的有更多的规范化的规范出来,包含像欧洲共同,包含咱们国内也在逐步构成共同。

另一方面,FMT 是遭到供体供应和办理的一个束缚。那么一方面是国内、世界上都在树立自有的供体库。另一方面,供体的办理也在一个老练的进程傍边。

第二种状况咱们叫做配方菌。配方菌便是咱们找到其间的一个菌或许是几个菌的组合,可以对这个疾病医治发生的效果。咱们可以在体外对这些菌进行培育、发酵,最终把它们配成这个配方来进行疾病的医治。

配方菌一个最大的长处便是可以脱节供体的依靠,而且可以真实的完结工业等级的工业化、规划化的出产。可是它依靠许多的前期的菌株别离、功用挑选以及机制的研讨。

另一方面便是怎么样来组合这些菌,或许拿到最好的配方,需求许多的核算和挑选的作业。

第三种,咱们叫做人工改造菌,是通过组成生物学的办法将一些基因可以嵌套究竟盘菌里面,通过底盘菌发挥这些基因的功用。

现在它们首要针对一些特定的适应症,比方说一些酶的缺少,像苯丙酮尿症、高血氨症等等。那么相对来讲 ,它的这个适应症或许要更窄一些。

第四种,咱们叫做代谢产品,包含跟菌相关的代谢产品和跟菌相关的表面抗原等等一系列的物质。

它的一个长处便是跟咱们传统药物的形状愈加的共同。当然它是来自于微生物的一些产品,所以它是有天然的特点。

这一种办法依靠的是关于这个微生物怎么样来进行疾病医治的机制的研讨,真实的找到那些分子机理,然后把这些分子成药。

那么这样的话,咱们正好选了 4 家相对应的公司来讲刚刚说到的不同的药物品种。

在 FMT 范畴,现在在世界上最有名的一家公司 Finch Therapeutics,他们依托的是现在全球规模内最大的粪菌银行,或许叫 Stool Bank 菌群库——OpenBiome 进行 FMT 的移植。

很好的一个音讯便是,大约在一个多月前他们刚刚宣告了,他们的一款药物叫 CP101,也便是针对困难梭菌感染的 FMT 药品,取得了活跃明显的二期临床的效果。

现在咱们也在跟 Finch 进行一系列的商洽,咱们期望很快速的把这款药物可以引进到我国。

另一方面,他们依托于 FMT 取得的一系列的临床数据,也在选用机器学习和人工智能的办法来进行各种数据的搜集和剖析,期望可以去找到特定的一个菌株。那么这个是 FMT 的这个形状的药品。

Vedanta Biosciences 这家公司是从菌株动身,他们建了大约包含 8000 多株的一个菌株库,然后不断去挑选这些菌株的临床功用,首要会集在免疫方面,然后把它们做成配方。

现在他们针对像 IBD、肿瘤的免疫医治,有相关药品逐步推到临床一期和二期的阶段。

Synlogic 便是通过人工组成的办法,或许是组成生物学的办法进行菌株的改造,然后进行疾病的医治。

那么他们前期首要是针对像苯丙酮尿症或许高血氨症等等一系列的疾病来打开的。

Enterome 这家公司首要通过两个渠道——Oncomimics 和 Endomimics,去寻觅这个菌的代谢产品或许是菌的表面抗原。

或许模仿跟免疫相关的,比方说肿瘤的相关抗原或许是肿瘤特异性的新抗原——类似的这些分子拿来做成成药;或许是与人的激素具有类似性来调理咱们的体系。

现在他们也是有一系列的药物在肿瘤方面,还有在一些炎症性的疾病方面在进行探究。

那么下面咱们共享了一个表格,便是现在咱们可以看到,FMT 的相对来讲走的更靠前沿,比方像 Finch、Seres,他们都有药物走到了二期和三期。可以预期在本年的晚些时分或许下一年,应该会有榜首款的 FMT 药物取得美国 FDA 的同意。

别的,像配方菌的一些产品逐步的也走到了二期,代谢产品的这些产品也逐步的走到了临床一期的一个阶段。

咱们不知道君现在是更专心在第 1 个、第 2 个和第 4 个方面,也便是说 FMT 的产品、配方菌的产品和代谢产品的产品里面进行一系列的研制。

整个职业的开展必定得益于一个老练的监管体系。

咱们知道,现在美国应该是有最老练的,也是最明晰的一个监管的途径。大约从 13 年开端,美国开端进行 FMT 以及其它 live biotherapeutics,也便是 LBP,便是活的微生物制剂的职业的一个监管。

到了 16 年就出台了榜首版完好的,也是十分的具体的 guidance。这也是为什么美国有许多的公司现在现已进入到临床阶段或许到临床二期和三期,以及世界上的一系列公司也都会先去美国 FDA 做申报,包含咱们也先是走 FDA 的一个路途。

另一方面,咱们又做了一个世界上的全体的一个比较。咱们搜取了美国、欧洲、加拿大,包含亚洲,以日本和韩国为代表,咱们进行了整个监管途径的一个比较。

可以看到便是说,整个美国是从整个临床试验的 guidance、detailed guidance以及把它作为药物监管的 guidance,有最全面的这么一个作业。

别的,咱们可以看到便是,简直像从欧洲、加拿大、日本、韩国等等都在跟美国进行学习。那么值得一提的是,在亚洲规模内,事实上韩国应该是走的最前沿的。

从我国的视点,咱们必定也会跟世界上的监管逐步的接轨。而这个接轨其实是会协助这个工业进行十分大的开展和繁荣的前进。

那么下面的话,咱们想对这个职业未来开展方向的做一个展望,首要是从研制的技能的方向。

首要咱们共享一个图,咱们内部做了一个预算。

人的肠道里面有大约 500~1000 种的菌,其实不同的人之间还会有一些差异,假如咱们做一个简化的模型,就以每个人都有如出一辙的 1000 种菌为一个根底的模型,然后咱们要去找到其间的哪些菌株的一个组合可以对疾病进行医治。

这其实是一个排列组合性的问题,咱们假定便是每一个组合通过体外的试验、动物的试验,大约的花费是咱们现在现在对一个药物进行临床前试验的一个花费,也便是说包含体外的一些挑选、动物试验,需求的时刻大约是 6 个月,需求的花费大约在几十万人民币的一个阶段。

假如咱们仅仅是从里面找 5 个菌种的组合,也便是说从 1000 个菌里面去找哪 5 个菌是针对某个疾病的最优化的一个组合。那么它需求的时刻现已是咱们到现在为止世界诞生的时刻的 300 倍,而且耗资将是咱们 2019 年整个全球 GDP 的六七千倍左右。

因而,假如不去用到一些高通量的办法,不去用到一些人工智能或许生物信息的办法来简化或许是缩小咱们的查找规模的话,那么这将是一个不行完结的使命。

这也是为什么说微生物的制药或许微生态制药,咱们觉得从榜首天开端便是一个高通量挑选加生物信息技能或许人工智能技能的一个职业。

那么现在整个的微生态职业里面,其实是两种流派来处理这个问题,一个咱们叫做 Bottom-up,一个叫做 Top-Down。

那么 Bottom-up 便是这儿展现的一个流程,咱们或许通过一些高通量的办法,不论从供体的粪便,或许从其他的一些当地,或许各种不同的样本去别离许多的菌株。

像 Vedanta 建一个大约 8000 多株的菌株库,然后在这个菌株库的根底之上通过一些高通量自动化的办法,进行功用的挑选,比方说针对免疫的、针对神经递质的,或许是针对其他一系列的咱们已知或许说咱们期望的功用的来进行挑选。

挑选之后,再通过生态学的办法建模,或许是通过机器学习的办法建模,去找到或许的最优配方,或许去猜测或许最优的配方,然后把这些配方用到动物上进行一个功用的模仿,然后最终上到临床。

咱们把这个办法论叫做 Bottom-up,由于它是从咱们得到的单一的菌株动身,然后去找菌株的功用,然后进行一个组合。这是从菌株的基层往上来走的这么一个办法。

这个有很大的长处便是,咱们做的都是现已得到的菌株,而且现已挑选了它的功用,有满意的数据去进行组合功用的一个猜测。

当然它也存在必定的缺陷,由于它受限于咱们已有的这个菌株库,假如咱们见不到的那些菌株,咱们没有办法去进行猜测。所以咱们也不知道,咱们手上的这个菌株库或许组合是否是一个最优的组合。

那么另一种是一种新式的办法论,便是跟着许多的 FMT 数据呈现之后,像 Finch 这样的公司都开端在选用,或许是有许多的 FMT 数据的公司。

从 FMT 动身,咱们通过肠道菌群移植的办法去改善,或许去整个的调理患者的肠道微生物生态,然后通过医治前、医治之后的基因组测序或许代谢组测序等等办法,通过机器学习的办法去找究竟是哪些菌或许菌的组合,对这个疾病有医治性的效果。

当咱们找到这些或许的组合之后,再把这些菌株给别离出来进行体外的验证,然后进行动物的试验,最终推到临床。

这个办法的一个很大的长处便是,咱们是真真实正的首要在人体上看到,是哪些菌或许是哪些菌的组合有很大的或许性在临床上发生了疾病医治的效果。当然它也有存在一个缺陷,便是说咱们或许需求屡次的迭代,有赖于算法的一个前进。

另一方面便是,咱们也需求在咱们看到这些菌,或许说它的基因呈现的时分,咱们要有办法可以把这些菌株给找到。因而这个进程相对会需求更长的时刻。

那么在曩昔的两年多的时刻,其实咱们一直在考虑,是不是 Bottom-up 和 Top-down 只能是两个不同的途径?咱们也看到在曩昔的两三年、三四年的时刻里面,许多的公司或许选用这种机器学习和数据驱动办法的公司,逐步都在交融这两种办法。

便是 Bottom-up 结合 Top-down 的一个方式。

那么这儿面最大的一个逻辑便是说,咱们一方面去搜集这些 FMT 所发生的数据去剖析,通过肠道菌群的全体调理可以带来怎样的医治效果。

一起,可以去别离这个供体的悉数的菌株,通过培育组学的手法,或许去别离这些患者现已发生了杰出的医治效果之后的菌株。

在这个进程傍边把两个进程相交融起来的话,一方面咱们能从核算上,更微观的或许是更全面的去调查或许去辅导,哪些菌的组合对疾病医治有相关性的效果。

另一方面,从微观层面得到了一系列的菌,而且这些菌株都来源于有实践的临床效果,或许临床表现的这些样本,把它们别离出来,然后最终进行一个组合。

因而,这两个办法的组合可以极快的加快,也便是在咱们刚刚看到那个指数级增加的曲线里面,能更快的去找到那个最优的空间,而且针对最优空间里面,去做许多的高通量的挑选,可以尽或许的得到最优菌株的配方组合来进行动物试验,最终上临床。

所以在这个进程傍边,咱们以为未来的微生态制药必将是IT加BT,或许说数据驱动加生物技能渠道的一个交融。

那么咱们针对刚刚讲的 Bottom-up 和 Top-down 两个交融的形式,咱们以为 1 个临床前的研制渠道必将会有 6 个大的模块。

那么左面的叫做 IT 的模块,咱们必即将进行多组学的核算,所以咱们要有好的 IT 的体系、好的 Pipeline,可以不断的去处理这些多组学的数据。

其次要有好的算法,可以更快的、更精准地发掘可以展现出来生物学逻辑的一些要害菌,它们是怎么样跟咱们的疾病医治发生的相关。

由于咱们在处理的这个事是一个生物学逻辑的工作,所以咱们需求有一个微生物的常识库渠道,咱们可以不断得到这些菌株的组合。

咱们可以在核算的层面或许数据库、或许依据以往常识的层面,可以去了解它究竟是什么样的机制,这些菌它有什么样的功用,它这样的功用跟疾病的医治有什么样的效果。

这个是在整个的数据层面 Top-down 可以估测出来哪些菌或许菌的组合,有这个疾病医治的效果。

那么往下咱们就进入到了物理的世界,那便是更接近于 Bottom-up 的一个节奏。从培育组学的渠道,咱们要许多地别离出来在数据端看到的这些菌株,然后进行动物的试验,最终是推到临床。

咱们需求有一个临床等级的或许满意 GMP、或许 CGMP 规范的出产渠道。

那么未来微生态的企业,假如要成为一个渠道化的开展,或许是需求更快的体系的能发生许多的这个 pipeline,或许许多的针对某些疾病的医治的产品,必将是通过这 6 个模块的有机结合,或许相互的一个正反馈的迭代来发生越来越多的效果。

最终的话便是我介绍一下深圳不知道君生物科技有限公司,咱们公司应该是国内榜首家致力于将人工智能、大数据剖析和生物工程技能相结合的一家公司。

咱们公司成立于 2017 年的 11 月份,通过两年多的开展,树立起了自有的 AI 或许是生物信息的渠道。

咱们不断的收拾公共数据集,也通过跟国内三甲医院的协作搜集自有的 FMT 的数据。通过 Top-down 的办法不断的去估测或许不断的推演哪些菌或许菌的组合有疾病医治的效果。

另一方面,咱们也活跃地打造 Bottom-up 筛菌方面的一系列的才能。

咱们跟深圳先进技能研讨院成立了微生态的联合试验室,首要致力于打造高通量的培育组学渠道,树立自有的菌株库。

咱们还在建国内自有的一个无菌动物的渠道,期望无菌动物自身可以协助到我国的科研企业,或许是说协助到药企,更好地去进行动物模型的一个验证。

咱们在这个曩昔的两年多、三年的时刻,通过的一系列的探究,不论是技能上的、渠道上的,仍是监管途径上的探究,咱们都很乐意共享给国内的同行。咱们一起来推进这个职业的开展,推进整个的我国微生态制药的向前的开展。

而且我很信任,咱们我国在微生态的这一次药物工业的革新里面,可以发生世界级的公司,而且可以走到世界的前列。

谢谢咱们!

实录|热心肠小伙伴们

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