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益生菌能够应用于哪些儿童疾病?使用时应该留意什么?

2020 年 9 月 21~22 日,热心肠研讨院携手 Swisse 斯维诗于线上举办了 GUT2020 系列活动之“微生态养分弥补剂与肠道健康前沿论坛”,特邀 8 位嘉宾出镜宣布了在线讲演,一同讨论怎么经过养分改进微生态环境,助力肠道健康。

今日,咱们特别收拾并发布北京大学第三医院儿科李在玲医生的讲演视频及图文实录,以飨读者。

李在玲

北京大学第三医院主任医生

中华医学会儿科消化学组参谋,前副组长

第十一届中华医学会消化病学会儿科协作组副组长

世界医生协会儿科消化内镜专业委员会副主任委员

北京医学会儿科分会消化学组副组长

世界医药教育协会儿童临床用药点评专业委员会副主委

中华医学会儿科分会临床养分学组委员

亲爱的朋友们,咱们好!我是来自北京大学第三医院儿科的李在玲。今日想和咱们一同讨论一下关于益生菌在儿科运用的若干问题。

我想我今日主要是从以下三个方面和咱们一同来共享:

榜首个方面,咱们为什么要运用益生菌?

第二个方面,在儿童中运用的状况究竟是什么样?

第三个方面,在运用的进程中或许仍旧存在的一些问题。

其实,众所周知,纵观地球微生物和动物的进化史来说,人类的开展前史是很短的一会儿。咱们可以看到微生物史大约历经了 35 亿年的开展,而人类,现代人类的呈现仅仅是在 25 万年之前。

别的,咱们还可以看到右边这张图,在人体榜首基因组的痕迹中可以看到微生物基因的痕迹占到了 65%,而真实灵长类动物的痕迹在人体榜首基因组的痕迹中只要 6%。

那也便是说不论怎么样,人体和微生物之间以及动物之间都是一个各成系统的生态系统,而其间微生物的固碳和固氮的进程供给了地球上一切物种的最基本食物。

所以咱们可以说,微生物是地球的真实主导者。

那么关于人体来说,有几个部位是微生物集合的当地,其间肠道是人体内正常细菌定植的最主要的场所。

这一类细菌它有一些特色,也便是我用红字描绘出来的:一方面,它的数量是比较大的,是 1014个那么多的数量;别的,它的品种是多样化的,加上其他的一些微生物,一共大约在人体的肠道内有 1500 多种;还有它有杂乱性和动态性的特色,肠道菌群从出世到人老,到逝世的进程也是一个动态的逐渐演化的进程。

这些肠道菌群构成了人体的微生态环境。

人类的基因组和微生物基因组一同作用来影响到人体的免疫、养分以及代谢的进程,所以咱们说知道肠道菌群关于人类的健康、疾病以及疾病进程的确诊和医治有着极端深远的含义。

那怎样的肠道菌群才算是一个健康人体的肠道菌群呢?我也查找了许多的文献,现在来说,在咱们国家,还没有依照咱们国家的方法或许东方饮食方法来进行界说的人体的肠道菌群正常的规范。

有一篇文章它解说了依照西方饮食界说的规范,便是说它的菌群的 α 多样性比较高,它的品种比较丰富,并且双歧杆菌的数目比较多,产丁酸的细菌比较多,还有便是可以用粘液从来降解的菌群数量比较丰富。

影响到菌群的要素咱们都知道有许多,包含像从出世开端,母亲是剖宫产仍是天然临产,那么还要包含母亲孕前的饮食的状况。出世往后呢,还涉及到孩子喂食的问题。在母乳期,包含是母乳喂食仍是人工喂食。

咱们看这张图可以看到,上图提示了在母乳喂食的孩子里边,他们的肠道菌群在定植的时分是以双歧杆菌和乳酸杆菌为主。而在下图是人工喂食,也便是配方乳喂食的孩子,他们肠道定植菌群 40~50%是双歧杆菌和乳酸杆菌,都是以双歧杆菌和乳杆菌为主。

跟着年纪的添加,饮食对孩子肠道菌群的构成也会有显着的影响。

有一个研讨用低膳食纤维喂食小鼠,并且他把小鼠育婴了许多代,那么发现什么呢?

发现每一代小鼠它的肠道菌群的多样性会跟着时刻的推移,也便是代数的添加而大幅度的下降。也便是说,低纤维饮食会影响到小鼠肠道菌群的多样性,并且这些多样性是有必定的遗传效应的。

还有一个研讨,它是一种疾病的研讨。这个疾病是缓慢复发性多灶性骨髓炎。

研讨者做了一个小鼠的模型,他们相同给它一个低纤维饮食的引导。发现咱们给小鼠用低纤维的膳食诱导它的肠道菌群发生改动,它会对免疫的应对发生影响,然后改动了机体对本身免疫性疾病的易理性,或许是对本身炎症性疾病的易理性。也便是说,咱们说咱们给低纤维饮食的这种小鼠更简单发生缓慢复发性多病灶性骨髓炎。

这是国外的一项研讨,它比较了美洲乡村儿童和 15 例 1~2 岁的欧洲城市的健康儿童的膳食状况。咱们可以从这张图直观地看到,无论是从蓝色的放线菌门,仍是从绿色的拟杆菌门,以及从淡红色的厚壁菌门来看,两个组的孩子是显着不同的。

那是什么样的原因造成了他们肠道粪便菌群的不一样呢?实际上原因便是一个环境的问题。

在美洲乡村儿童,他的环境是一个杂乱的环境,可是他的饮食环境是高纤维素的饮食。而在右侧的欧洲的城市健康儿童,他的环境是一个比较卫生的环境,而他的饮食是高脂高蛋白的饮食。

所以饮食的不同以及环境的不同也就造成了他们菌群的不一样。

除了饮食的要素以外,还有一个需求引起咱们留意的要素便是抗生素的运用。

这是我的一个研讨生做的研讨,他研讨了在早产儿中运用中长阶段抗生素和短程抗生素的肠道菌群的差异。

那么咱们可以看到,他们的粪便菌群,无论是从 Shannon 指数,也便是反映他的 Alpha 多样性,仍是 Chao1 指数来说呢,他的多样性的指数和丰度的状况,右侧的都是显着的要低于左面的。也便是说,中长阶段和短阶段抗生素比较,前者显着的影响到了早产儿的肠道菌群。

这是抗生素近期的一个影响,对远期的影响其实也是存在的。

这项研讨是一个很有意思的研讨。它研讨了在生命前期抗生素露出和不露出的两组小鼠,在后期给它进行疫苗接种往后,它的反响是什么样?

咱们看,在左面的这组小鼠,它是生命前期没有抗生素露出的,那么右侧的小鼠是生命前期有抗生素露出的,然后在出世往后给它们一个疫苗的接种。

咱们可以看到,尽管历经了这么长时刻的发育,可是从小鼠来看,左面的是有正常的肠道菌群,而在右侧的它是抗生素运用往后,肠道菌群有一个失调的过度的成长。

咱们相同看到免疫接种往后呈现的问题。

左面曲线是卡介苗接种后的 IgG 的滴度,跟着时刻的推移,绿色的它的滴度是显着的存在的,并且坚持必定的滴度。也便是左面的小鼠——生命前期没有抗生素露出的它的 IgG 的滴度是在一个比较高的水平,而右侧的小鼠的曲线的抗生素露出的它的滴度是显着下降了。

相同,脑膜炎-C 球菌的免疫接种往后,咱们也相同看到了一个作用,便是特异性 IgG 的滴度是不一样的。

这就阐明几个问题,也便是说,生命前期抗生素露出往后,小鼠关于疫苗的抗体的滴度是下降的。别的,成年小鼠在承受抗生素往后对疫苗抗体的应对才能仍是不受影响的。还有呢,他的研讨发现,从抗生素露出的幼鼠提取的 CD4 阳性的 T 淋巴细胞仍有必定的免疫的才能,尽管它有应对的才能,可是它的抗体滴度是显着的受到影响。

那么问题就来了,咱们咱们想去对肠道菌群进行一个调理的话,咱们或许的调理要素有哪些呢?

由于咱们调整了肠道菌群有或许就会对疾病的发生开展进程,以及对疾病的医治进程发生影响,所以咱们来看一看哪种要素是可以调理,哪种要素是不可以调理的。

首要是宿主的遗传布景,从现在现有的技能条件来说,是很难以去调理的。咱们很难改动宿主的基因结构,除非是特别的疾病,一般的状况下是难以调理他的遗传布景的。

可是从方才我给咱们介绍的一些比如来看,从饮食结构来说,咱们是可以调整的。咱们可以给他吃一些高膳食纤维的食物或许中等膳食纤维食物,可以改动他的肠道菌群。

还有便是出世时的环境要素,包含有没有用抗生素,包含喂食的方法等等都是可以来调理肠道菌群的。

那么为什么咱们要去调理肠道菌群呢?是为了将来可以对疾病的防备和医治起到作用。

咱们可以看到肠道菌群参加了简直人体悉数的生理功用,包含免疫的老练和稳态,包含血管的构成,包含神经信号传导,包含肠道内分泌功用,包含骨代谢,包含能量的生成等等。这些生理影响它是参加的。

别的,它还参加一些生物的组成以及养分物质的代谢,包含像维生素的组成、激素的组成以及神经递质的组成。在养分代谢方面,也会关于膳食的成分有影响,关于胆汁酸也会发生影响,关于一些药物的组成和代谢也会发生影响。

那它已然可以对生理的方面发生影响,那么它是不是和疾病之间有亲近的联系呢?我在这举几个比如咱们可以共享一下。

那么,首要一个比如便是加拿大健康婴儿的一个行列研讨。这个研讨是很有意思的,他就发现在生命前期,有哮喘高风险的孩子,在出世往后的前 100 天内,他会呈现一过性的肠道菌群紊乱,其间 4 个菌属丰度是显着下降的,一起还伴跟着粪便乙酸水平的下降和肠肝循环的代谢紊乱。

那么,咱们说把这 4 种菌移植给有哮喘风险的小鼠的话,就会发现可以显着的去改进这些小鼠的子代的呼吸道哮喘的风险和炎症的这种风险,并且这两个菌群之间以及哮喘发生之间是存在着因果联系的。

那么这是咱们自己做的一项研讨,是关于一些食物过敏的孩子,是腹泻的孩子的肠道菌群改动的状况。

咱们一共纳入了 34 个食物过敏的孩子,45 个健康的孩子,用 16S rRNA 的方法来剖析微生物菌落的多样性以及组成。

咱们发现有一些品种的细菌,要害的几个种系它是下降的。而这个梭菌属是高度富集的,并且有某些菌种它是和食物过敏,诱导他免疫耐受的白介素 10 成负相关。并且和引起 IgE 介导的食物过敏的血清抗体符号物 sIgE 成正相关的。

那就阐明,在过敏性疾病的孩子里边,特别是过敏性腹泻的孩子,他们的菌群是有改动的,并且和他过敏的整个的进程以及要害的几个细胞因子也是有清晰的联系的。

那么除了过敏性疾病,肠道菌群和消化系统的一些疾病也有亲近的联系。

比如说炎症性肠病,有人就发现了,在炎症性肠病的儿童中,肠道微生物的多样性是比健康儿童是显着下降的。

还有肠易激综合征,那也有人发现肠易激综合征它是一个免疫炎症形式的胃肠道的疾病,而微生物导致了它肠道部分炎症的一个继续性。而肠道微生物的构成和数量在这个疾病里边也发生了改动,它的多样性和稳定性下降了。

尽管乳糜泻在咱们国家不是比较常见,可是在欧洲和美洲是比较常见的一个疾病。尽管它是一个遗传易感的这样由基因来决议的一种疾病,可是也有人发现肠道致病微生物感染或许是肠道菌群的失衡会导致他呈现肠道继续性的炎症反响,并且导致肠道免疫学稳态的受损,然后导致乳糜泻患儿症状继续存在。

除此之外,值得咱们重视的,也是许多研讨的热门,便是关于神经系统疾病,特别是孤独症谱系妨碍和肠道菌群失调之间也存在着一些联系。咱们可以看到肠道的菌属中,某一些菌属是添加的,而某一些菌属是下降的。

为什么肠道菌群的失调会对孤独症谱系的儿童发生影响?

其实主要是两个影响:

一个影响便是菌群的作用,它或许会经过一些直接的作用作用于免疫系统,使得发生促炎和抗炎的因子发生改动来影响到大脑的认知功用;

还有便是肠道菌群的代谢产品,包含丁酸、丙酸等这些短链脂肪酸,这些都是由于它去消化了一些膳食纤维,细菌去发酵而构成的,而在肠道内构成的这些物质对神经安排是有一个刺激作用的。有人研讨发现,丙酸可以影响到脂质代谢和神经递质的组成以及开释的生理进程。

有人还在给健康小鼠经侧脑室注入丙酸往后发现,这些小鼠呈现孤独症谱系样的症状。

所以说肠道菌群的失调对孤独症谱系儿童的疾病仍是有影响的。

那么方才说了这么多,主要是看一看肠道菌群的多少和疾病之间的一个联系。咱们也说了,咱们能不能经过一些食物的改动或许是环境的改动去影响肠道菌群呢?是可以的。

咱们尝试着去用一些益生菌来改动,企图改动肠道菌群的功用,然后对疾病的医治和防备起到必定作用。

国内运用的益生菌主要有 20 多种。像双歧杆菌、乳杆菌、酪酸梭菌、布拉氏酵母菌,还有地衣芽孢杆菌等等。

那么国内和国外研发的益生菌仍是有不同的,由于它们有菌株上的不同,这或许跟咱们的人种不同、基因组不同也是有必定的联系的。

咱们需求留意的便是,在食用益生菌的时分必定要看一看它的包装上的细菌菌落的计数,也便是 CFU。那也便是说咱们要求 1 克 CFU 要大于 107到 108才可以发挥它活菌的一个作用。

在儿科有一些循证的根据可以清晰的来医治胃肠道疾病的实际上并不多。主要有哪些呢?

其实最主要仍是儿童腹泻病,包含急性腹泻的防备和医治、缓慢腹泻的医治、抗生素相关性腹泻的防备和医治、化疗所导致腹泻的防备和医治以及新生儿坏死性小肠结肠炎的防备和医治。

那么其它包含便秘的医治,包含过敏的防备和医治,包含 IBS,包含 IBD等等,这些防备和医治现在来说没有特别切当的根据,所以咱们在运用的时分也要留意。

那么在益生菌运用方面实际上并不是像咱们幻想的什么问题都没有,仍是存在必定的问题的。

这些问题首要体现在益生菌的作用是具有显着的菌株特异性和剂量依赖性的,也便是说,并不是一切的菌都能治一个病,或许换句话说,也不是一切的病都能用一株菌来医治。

所以说不同的菌株关于疾病的防备和医治是不一样的,并且它所需求的剂量也不同,所以咱们说有或许多种菌株的联合运用会好于单一菌株。不过其实也没有更多的依据证明多种益生菌必定比单一的菌株有更好的临床的作用。

这儿便是说,或许菌株医治什么样的疾病,它的特异性定不下来,还有究竟用多少数,咱们或许也没有方法去建立。

究竟是多种菌好,仍是单一菌好?咱们幻想的应该是多种菌的相互的弥补比单一菌会好,那么临床的研讨却没有更多给咱们提示。

还有和抗生素合用的问题。咱们都会以为说益生菌它确实是活的微生物,那咱们与抗生素一同用的话,最好离隔一段时刻,可是有一些菌对抗生素并不灵敏,是不是可以一起运用呢?仍是需求再进一步的研讨。

别的,肠道菌群紊乱的程度和方法它是存在着个别差异的,所以不同的患者,关于同一个菌,关于同一剂量的作用也会发生差异,所以咱们在挑选运用的时分必定需求遵从个别化的准则。

那么益生菌药物的安全性总的来说仍是相对安全的,全球都没有益生菌引起严峻毒副反响的报导。国内现在也没有益生菌引起感染和传达耐药的报导。可是有一些报导里边以为它有潜在感染和传递耐药质粒的这种潜在的风险存在,所以是需求咱们引起留意的。

我想今日花一点点时刻和咱们介绍了关于为什么益生菌可以在临床运用,那么也是由于人体存在着反常杂乱的微生物菌群。

饮食调理是肠道微生态的有用手法之一。

益生菌是国家同意的安全的有益菌。经过益生菌咱们可以来调理他的肠道菌群,而在儿科益生菌的运用主要是在儿童腹泻病。

那么还要留意在运用的进程中不同的益生菌的生理特色以及代谢产品是不一样的,所以关于每一个个别来说,必定要遵从着个别化的一个准则,不然的话,是会影响运用的作用的。

我想,咱们往后还要留意研讨每一种益生菌的生理生化特色以及它的药效学和药代学的特色,一起重视联合运用益生菌是不是可以比单一益生菌更好地解决问题。

我想今日和咱们共享的便是这么多,谢谢咱们的倾听!

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